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对无菌制剂灌(分)设备戴“帽子”与“手套”的探讨

撰稿人:田耀华  发布时间:2010年8月11日  阅读次数:9739
 
摘  要:从新版GMP对无菌制剂灌(分)生产要求入手,分析了无菌隔离技术,并对当前无菌制剂灌(分)设备戴“帽子”与“手套”现象提出了自己的看法,同时探讨了无菌制剂灌(分)设备研发应考虑的要点。
关键词:无菌制剂灌(分);无菌隔离技术;设备;“帽子”;“手套”
 
    随着新版GMP正式颁布之日的临近,人们已通过其讨论稿(下简为新版GMP)对内容有了一些了解,特别是其中变化较大的无菌制剂生产要求方面内容。联想到前不久2010年“第39届全国制药机械博览会”与“2010世界制药机械、包装设备与材料中国展”上,“忽如一夜春风起,千树万树梨花开”,笔者看到许多无菌制剂灌(分)设备生产商的产品均出现了头戴“帽子”(层流罩)与身戴“手套”(隔离手套)的现象,出现这种现象的原因可能源于这些制造商们的概念错误,他们认为只要设备带有层流罩与隔离手套就能起到无菌保护作用。实际上此乃是没有谙熟无菌保护技术原理所致。故此,笔者从新版GMP对无菌制剂(主要谈非*终灭菌)灌(分)生产要求入手,对无菌隔离技术做些分析,并对当前无菌制剂灌(分)设备戴“帽子”与“手套”现象提出一些自己的看法,同时对无菌制剂灌(分)设备研发应考虑的要点做了一些思考,以期与业界同仁们共同探讨。
 
1新版GMP对无菌制剂灌(分)生产的要求
 
1.1 新版GMP对无菌药品生产所需的洁净要求
    新版GMP将无菌药品生产所需的洁净区分为A、B、C、D4个级别,对无菌生产区的洁净度提出了“静态”和“动态”的要求。具体如表1、表2所示。
表1 新版GMP洁净区悬浮粒子监测标准
洁净度级别
悬浮粒子*大允许数/m3
静态
动态
≥0.5μm
≥5μm
≥0.5μm
≥5μm
A级
3 520
20
3 520
B级
3 520
29
352 000
2 900
C级
352 000
2 900
3 520 000
29 000
D级
3 520 000
29 000
不作规定
不作规定
表2:新版GMP洁净区微生物监测的动态标准
洁净度级别
浮游菌
CFU/m3
沉降菌(f90mm)
CFU /4h(2)
表面微生物
接触碟(f55 mm)/CFU /碟
5指手套/CFU /手套
A级
<1
<1
<1
<1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
D级
200
100
50
 
1.2 新版GMP对非*终灭菌的无菌制剂生产所需的洁净要求
    新版GMP附录1的第十三条认为:无菌药品的生产操作应在符合表3中规定的相应级别的洁净区内进行,未列出的操作可参照表3在适当级别的洁净区内进行。
表3 新版GMP对非*终灭菌的无菌制剂所需的洁净要求
洁净度级别
                   非*终灭菌产品的无菌操作示例
 
 
B级背景下的A级
产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖
灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制
冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完
全密封状态下的转运
无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装
 
B级
冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运
直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运
 
C级
灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制
产品的过滤
D级
直接接触药品的包装材料、器具的*终清洗、装配或包装、灭菌
    从表3中可以看到:非*终灭菌的无菌制剂的灌(分)是处于B级背景下的A级,此A级区域进入的物料涉及到的瓶子、原料药粉(药液)、胶塞等处理要求也应与之相对应。然而,要真正达到A级无菌保护,便是A级区域的无人化。若单靠大面积百级层流保护是不行的,解决的根本途径便是无菌隔离技术。其原因很简单,表4为工作人员不同动作时的发尘量,数据说明若百级层流下仍需若干人操作的话,则其悬浮粒子动态监测是不能达到要求的。
表4 工作人员不同动作时的发尘量[1](≥0.3μm的尘埃粒/pc·min-1)
动作
发尘量
动作
发尘量
站立或坐着
100 000
坐着站起,或站着坐下
2 500 000
手、前臂、头、颈动
500 000
以0.9 m/s速度走动
5 000 000
 
1 000 000
 
    注:试验者穿着普通洁净服,在洁净生产环境内做各种标准动作。
 
对无菌隔离技术的分析
 
    人是无菌灌(分)操作*大的污染风险源,控制灌(分)区域的污染风险应从无菌灌(分)环境、将人员与高风险区域隔离、尽量避免人对无菌产品造成污染3个方面考虑。首先,必须限制无菌室人员的进出,特别是对关键控制区域的限制尤为重要;其次是使用隔离装置可使关键控制区域内的人流、物料移动频率*少化,大大减少污染。目前,灌(分)无菌保护形式有开放式层流罩、人工干预受限制的隔离装置(RABS Restrictive Access Barrier System)、隔离器(Isolator)3种形式,其中后2种的系统密闭性增加,无菌可靠性也随之提高。
2.1人工干预受限制的隔离装置(RABS)
    RABS隔离装置技术又分为主动式RABS、被动式RABS、主动式cRABS和被动式cRABS等几种隔离技术,同时又可分为开式与闭式,在RABS前冠有c字为闭式,不冠字母则为开式。在RABS隔离装置中,无菌灌(分)设备有着固定的外层,内部达到了环境空气质量A级(ISO5)。安全互锁的防护门,固定安装在隔离系统上的操作手套等,这些是为了保障高清洁度的生产环境。在使用RABS隔离装置时,要求生产过程是一个相对稳定的生产过程,因为固定在系统上的手套位置变换是非常麻烦的。
2.1.1 被动式cRABS隔离装置
    被动式cRABS隔离装置 如图1所示,环境空气质量等级为B级(ISO7),层流空气层的等级为A级(ISO5)。这种被动式的cRABS隔离装置配备有中央HVAC设备,生产过程中百分之百前级过滤的循环空气可随时进行循环空气道的清洁、并能保证更换过滤器滤芯时不产生交叉污染。其间,可通过隔离手套介入工作区的生产操作。
2.1.2 被动式RABS隔离装置
    被动式RABS隔离装置如图2所示,环境空气质量等级为B级(ISO 7)级的标准。灌(分)设备由环境空气质量等级A级(ISO5)级的层流空气幕隔离起来。系统配备有中央HVAC装置。隔离空气从灌(分)设备工作台高度上方进入室内。其间,可通过隔离手套介入工作区进行生产操作。
2.1.3主动式RABS隔离装置
    主动式RABS隔离装置如图3所示,通过合适的A级(ISO5)级的循环空气装置保证了RABS隔离装置内部层流空气气幕,结合使用隔离防护罩可以构成一个完整的系统。输入的空气直接取自室内,进入灌(分)设备的空气高度与灌(分)设备工作台同高。RABS隔离装置环境中的环境等级为B级(ISO7),可通过隔离手套介入生产设备的操作。
2.1.4主动式cRABS隔离装置
    主动式cRABS隔离装置如图4所示,通过使用等级为A级(ISO5)级的循环空气保证了层流空气气流,输入的空气直接取自RABS隔离装置内。可随时进行循环空气管道的清洁、并能保证更换过滤器滤芯时不产生交叉污染。灌(分)设备隔离防护罩与循环空气设备构成了等级为B级(ISO7)级的整体环境空气质量。其间,可通过隔离手套介入工作区的生产操作。
2.2 隔离室
    隔离室如图5所示。隔离室内部的隔离器达到了环境空气质量A级(ISO5)的水平。周围环境的空气质量等级为ISO8级。隔离室系统有自己的温度和湿度调节系统,有自己的压力调节装置。因此,可以根据不同的医药产品生产任务在各个隔离室工作间中形成不同的工作压力等级。其*大特点:实现对人员和产品的同时保护。
2.3 开放式层流罩保护
    开放式层流罩保护形式如图6所示。由于B级(IS07)区域为操作人员进入的关键环境,无菌核心关键A级(IS05)区域处于B级(IS07)级区域中。操作人员通过屏风或垂帘进入A级环境下对设备进行工艺操作和干预,人的任何一次动作将影响该区域悬浮粒子的动态指标,因而此法的无菌保护性差。此外,开放式层流罩生物去污染能力弱,只有在一定情况下房间内化学熏蒸。
表5开式与闭式RABS的比较
项目
开式
闭式
人员保护
+
++
产品保护
+
++
背景空气质量
ISO7
ISO7
压力
-
++
低压工作性能
--
++
2.4 对几种无菌隔离技术的比较
2.4.1 开式与闭式的比较
    RABS分开式与闭式,其比较如表5所示,可以看到闭式系统能适当同时保护人员与产品。
2.4.2 RABS、隔离室与开放式层流罩的比较
    RABS、隔离室与开放式层流罩的比较如表6所示。从表5与表6中可知,满足新版GMP对无菌灌(分)生产无菌保护时,只有cRABS与隔离室系统才是其可靠的解决方案。
表6RABS、隔离室与开放式层流罩的比较
RABS隔离装置
隔离室
开放式层流罩
较高程度的人员-产品隔离
严格的人员-产品隔离
很低程度的人员-产品隔离
一般情况下只有通过隔离手套才能干预生产过程
原则上只有通过隔离手套才能干预生产过程
不需通过隔离手套就能干预生产过程
操作者要求有较高的基本素质
操作者要求*高的基本素质
操作者只要求一般的基本素质
交叉污染风险较低
交叉污染风险非常低
有交叉污染风险
质量和生产的费用较高
质量和生产的费用很高
质量和生产的费用较低
灵活性受限
没有灵活性
有灵活性
 
对当前无菌制剂灌(分)设备戴“帽子”与“手套”的看法
 
3.1 新版GMP对隔离操作技术要求
    在对当前无菌制剂灌(分)设备戴“帽子”与“手套”的现象分析前,先要了解一下新版GMP附录1第四章“隔离操作技术”中所涉及的条款:
    (1)第十四条。采用隔离操作技术能*大限度降低操作人员的影响,并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计,应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
    (2)第十五条。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素,如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。
    (3)第十六条。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。
3.2  对当前无菌制剂灌(分)设备戴“帽子”与“手套”的看法
    笔者从展会上看了一些无菌制剂灌(分)设备戴“帽子”与“手套”的现象,深感一些设备的设计者尚未吃透无菌隔离化技术原理,有的只是设计时部分仿制了国外同类产品,有的看到别人的产品戴“帽子”与“手套”,就不管与否戴上便是。笔者对这一情况看法归纳如下:
 
无菌制剂灌(分)设备研发应考虑的要点
 
    无菌制剂灌(分)设备隔离化设计*不要忘记隔离装置只是一道建立在设备与人之间的物理屏障。若在设计的时候没有充分地考虑工艺流程的话,那么其可能变成阻碍设备运行的障碍。而无菌制剂灌(分)设备隔离化设计应该以便利操作与维护,在满足隔离室内处A级控制的同时不需破坏设备工艺的整体性为目的。
    无菌制剂灌(分)设备隔离化设计宗旨便是设备能依靠屏障类隔离系统在二个不同洁净等级环境之间提供隔离,或者系统能对人与实际生产环境提供相对隔离。
4.1 无菌制剂灌(分)设备物料进入的考虑要点
    根据新版GMP附录1第四章第十四条“…传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。…”第十五条“…如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。”对物料进出传递的无菌保护是必须考虑的,虽到目前为至只有国外α-β阀(如图7所示)能可靠达到无菌保护,但此阀之昂贵,国人怎能接受?其实我们可以看到,α-β阀是双蝶阀,在双碟面贴合时就把2个污染面合二为一,翻动时其未被贴合面便是洁净的。可以说,α-β阀对无菌传递保护而言,其设计是颇为*的。这里也期待类似α-β阀的国产有专利产品早日到来。
4.2无菌制剂灌(分)设备研发应考虑的要点
    无菌制剂灌(分)设备隔离化技术中常有以下方法:手套式操作、封密仓、快速交换传递口、充气式密封、空气锁、装袋进出、管路密封输送、机械手等自动控制装置。其研发时应考虑要求如下:


结论
 
    要实现新版GMP附录1要求,其主要依靠隔离化技术,即无菌隔离装备,以实现新版GMP对无菌制剂的要求,其归根结底是相应的制药设备。没有这些真正能符合要求的设备,对适应新版GMP关于无菌制剂的要求仍将是空话。
    虽说,目前研发无菌隔离技术设备有国外产品可仿,但盲目仿制并不适应我们的国情,何况即便是国外产品也存在着若干个说不清的环节。国内制药机械厂商只有在谙熟新版GMP与无菌隔离原理的基础上积极探索,努力创新,才能使研发的设备达到新版GMP要求,具有可操作性、可说明性以及可追溯性。
    笔者早在2006年就曾提出“隔离化将是今后制药机械发展趋势”这一观点,然而时过4年,国内相关产品依然甚少,这也说明此类制药机械产品的研发已经落后了。相信新版GMP的发布一定会推动其迅速发展。
 
[参考文献]
[1] 陈霖新等,洁净厂房的设计与施工[M],化学工业出版社,2003
[2] Eberhard Münch.选择正确的无菌生产系统.流程工业[J].总354期.2009(9)
[3] 贺燕娜. 冻干粉针关键工艺及风险控制的设计.中国制药装备杂志[J].总58期.2010(6)
[4] 田耀华. 对隔离化将是今后制药机械发展趋势的探讨.制药机械[J],2006第6期,2006(12)
 
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