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中药生产自动化及在线监测技术

撰稿人:田耀华改编  备注:原作:于颖 赵玉忠  发布时间:2010年8月26日  阅读次数:8447
 
摘  要: 简述了目前中药生产设备自动化及在线监测技术现状,介绍了PAT技术在医药工程中的应用,NIR在线分析技术内容,阐述了PAT在线监控技术与自动化控制的关系,探讨了我国中药生产自动化及在线监测技术的研究发展方向。
关键词: 中药生产;PAT技术;NIR在线分析技术;自动控制;研究方向
 
    目前我国中药现代化的进程比较缓慢。主要原因在于:(1)产品老化、科技含量低;(2)机器设备陈旧,引进技术改造力度不大;(3)科技投入少,抑制了新产品的研制和开发;(4)我国中药企业还未能建立质量在线监控及控制标准体系,制药装备及制药生产过程的自动化水平低,对于有效成分的含量未达到在线监控的水平。
    制药装备及生产过程自动化程度和药品生产在线监控水平,直接反应了制药工业的技术水平,关系到药品质量、生产过程是否符合cGMP的规范要求,国产中药产品是否能走出国门。
 
1中药生产自动化及在线监控现状
 
    中药原料药设备及机械是指利用动、植、矿物制取医药原料的工艺设备及机械,包括提取、分离、过滤、浓缩、干燥、换热、塔、筛分设备等。中药原料药生产中,一般采用多能提取罐、三效浓缩机组、醇沉罐等设备生产中药浸膏。中药提取分离生产工艺及装备的核心技术科技含量低,生产过程仍需要手动控制,无法实现过程稳定控制,药品质量存在不稳定现象,单元装备之间无法实现对接和流水线生产,生产周期长,工时耗用大,能耗大,效率不高;无健全的在线监测及质量控制跟踪体系,药品的性能参数需要离线进行分析。对于比较好的企业,提取浓缩分离生产过程工艺可以实现工艺参数的在线监控,依靠自动及手动方式相结合的控制模式,实现温度、压力、液位、提取时间、进料量及部分阀门的控制、工艺流程的显示及模拟。但就整个中药制药工业而言,还缺乏有效的质量在线实时监控手段,无法在线测定提取物的有效成分及含量,易导致提取效率低、质量不稳定、浸膏的收率有较大波动。
    国内中药企业的固体制剂设备大多还采用单机操作的模式,固体制剂流程中主要采用的设备包括粉碎机、湿法制粒机、摇摆式颗粒剂、烘箱、流化床干燥器、压片机及高效包衣机、胶囊填充机等,药物中转必须依赖于人工进行,所用设备大多数是国产设备,而国产设备的自控程度及在线监控水平居发达国家还有差距。如压片机上未设计、安装样片厚度、重量等在线监测设施及手段,生产过程中粉尘较大;包衣机上的控制面板上只有进出风温度、转速及时间的显示,进料量需手动控制,包衣时间的长短依旧靠人工经验而确定,缺少包衣厚度的有效实时在线监控手段,不能合理控制包衣的时间、工艺参数等,需依据人工经验判断。
    液体制剂的配料、过滤及灌装过程中的主要设备有配料罐、醇沉罐、吸附罐、过滤器、微孔过滤器、洗烘灌联动线、灭菌箱、及质量检测设备等。注射剂生产过程中,其设备的自动化及先进程度直接关系到药品的质量稳定性,优良的制药装备是合格药品的重要保障。
    但就国内中药制药企业中常用的液体制剂生产线而言,还缺少有效成分在线实时监测功能,整个生产过程中的在线清洗还未能达到定量化的检验验证水平,未有可追寻的数据依据,需人工进行判断,还未有完整的整合式生产线,生产过程中依旧需要人工的辅助操作,这样的生产状况及行业水平直接影响到中药药品的质量。
    因此,对于目前国内的中药制剂工业及制药装备工业,亟需着手的工作是:(1)提高制药装备的自动化水平,尤其需加强制药装备及配套生产线的在线实时监控功能;(2)制药企业及制药装备生产厂应加强对cGMP的理解,将*先进的生产技术及设备应用于生产过程中,体现生产过程的可追溯性和可说明性,诠释过程的可靠性、准确性。
 
2在线监控技术与自动化
 
    欧美等发达国家制药装备的自动化程度及在线监控水平主要体现在制药生产线的模块化设计、具有完备的在线监控与控制功能。在线监控与控制功能主要指设备具有分析、处理系统,这是设备连线、联动操作和控制的前提。先进的制药装备应具有随机控制、实时分析、数据显示、记忆打印、程序控制、自动报警、远程控制等功能;其中,随机控制和实时分析体现了在线监控技术的水平,在线质量监测技术正是我国中药生产及制药装备行业急需提高和发展的重要方向。
2.1 PAT 技术
    制药生产过程由每一项单元操作工艺参数的变化都会影响到*终产品的质量。国内中药制药生产环节缺乏有效的过程检测手段,大多只能根据经验决定过程是否完成。如混合、干燥、提取、分离纯化等都未能实现在线实时监测,成为药品生产过程质量控制的盲点。随着cGMP规范的深入实施、科技技术水平的发展,在线监测技术将在制药生产过程中占有重要地位。
    在线质量监控技术可近似地定义为PAT过程分析技术。PAT过程分析技术在欧美等发达国家的研究较多,在制药行业中的应用也越来越广泛。美国食品及药品管理局积极推动该技术在制药生产过程及工艺上的实施,以确保药物质量。FDA定义PAT为一个体系,通过对医药原料及加工过程中关键质量品质及性能特征来设计、分析和控制生产过程,以确保产品*终质量,从而提高对产品生产过程的控制。过程分析技术是由经典分折化学、化学工程、机电工程、工艺过程、自动化控制及计算机等学科领域相互渗透交叉组成。过程分析技术包括多元数据获取和分析、过程分析仪(或过程分析化学)和过程探测仪、终点监测和控制、改进和知识存储管理四个部分。该过程的实施需要将生产工程师、过程化学家、分析化学家、仪器技术人员、电子计算机技术人员及软件工程师组织起来,分工合作有步骤对过程质量测量控制系统提出具体要求,设计、建立系统,安装、调试、验证整个系统;*后再与生产过程连结起来进行试运转和正式运转。
    PAT技术中除了包含对工艺参数(温度、压力、转速、液位等)的在线监测外,主要还包括对药品质量的监测。在药品质量监测中,所采用的分析方法有气相色谱(GC)、质谱(MS)、核磁(NMR)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)、近红外(NIR)、紫外-可见(UV-Vis)、拉曼(Raman)和射线荧光等。据文献报道,发达国家已将PAT应用于化学反应过程组分的在线监控、生物发酵过程参数控制、提取纯化有效成分的在线监测、固体制剂生产中的药品混合的均匀性[14]、干燥过程中水分的在线测试、制粒过程的控制及水分含量及终点在线监控、压片过程中片剂的内含物及片重控制、包衣厚度的在线监测及包装的过程监测的各个环节。其中,近红外光谱在线分析技术,因其仪器较简单,分析速度快,非破坏性和样品制备量小,适合各类样品液体、粘稠体、涂层、粉末和固体分析,多组分多通道同时测定等,已广泛应用于制药生产的各个环节。但PAT在线监测技术在我国才刚刚起步,这方面的研究也才开始,随着制药企业及制药装备企业对cGMP的深入理解,PAT在线监控技术在制药工业及制药装备行业中将有广阔的应用前景。
    PAT过程分析技术是多学科交叉、渗透和融合的结果,各种新兴技术正逐渐在过程分析中得到推广应用。国外已成立了多个过程分析技术研究中心,如美国田纳西州大学的测量与控制工程中心MCEC (Measurement & Control Engineering Center)专门从事与控制、过程分析相关的技术研究,并将研究成果迅速应用于工业生产中。我国在这一领域尽管有一定的技术基础,但研究单位较少且较为分散,人才培养也相对滞后,需要引起国家相关部门的足够重视,在借鉴国外相关经验和技术的基础上,形成我国自有的组织和技术体系,为实现我们中药生产现代化提供技术支持。
近红外光谱在线分析技术在制药工程中的应用研究成为热点,以下对其做简单介绍。在线近红外光谱分析技术由硬件、分析软件和分析模型3部分组成。
2.2.1 硬件
    近红外光谱在线分析技术的硬件组成主要有光谱仪、取样系统、测样装置、样品预处理系统等部分。在实际应用中,还应有防爆系统、界外样品抓样系统等。其中:(1)光谱仪是整个在线分析系统的心脏。通常按需要综合评价仪器的各种性能,以稳定性、波长范围、分辨率、采集时间、信噪比等指标来选择仪器;(2)用于液体分析时,采用泵抽采样、压差引样或定位直接取样测量。用于固体样品分析时,采用漫反射定位直接测量;(3)固体样品分析时,一般无需预处理工作。但分析液体样品时,预处理则相当重要,需控制样品的温度、压力和流速,并脱除样品中的气泡、水分和机械杂质等影响测量的有害成分;(4)对于不透明液体或固体常采用漫反射探头,探头可以与样品保持一定距离,实现非接触测量。对透明液体则常用流通池或插入式光纤探头。此外,上述各项硬件常安装在一个分析小屋中,并为其提供水电气等。
2.2.2 分析软件
    在线近红外光谱分析系统的软件需具有光谱实时采集、化学计量学光谱分析定量定性模型的建立、待测样品类型及模型界外样品的判断、样品性质或组成的定量计算等功能。此外,还应包括数据与信息显示功能、数据管理功能、通讯功能、故障诊断与安全功能、监控功能、网络化功能。
2.2.3 分析模型
    分析模型在近红外光谱分析中处于核心地位。对一般情况,可利用一段时期内现场收集有代表性样品,使用模型建立模拟系统建立一个初始模型,然后依据在线检测来逐渐扩充模型。
    近红外技术是依据某一化学成分对近红外区光谱的吸收特性而进行定量测定,所以应用近红外光谱进行检测的技术关键就是建立一种定量的函数关系,依靠这种关系,就能从未知样品的光谱中求出样品的成分和含量。
    近红外光谱分析基本流程包括:(1)收集具有代表性的样品(其组成及其变化范围接近于待测样品),然后采集样品的光谱。一般而言,对于一个单组分系统,校正集至少由20个样品组成;(2)利用标准方法(参考方法)对样品性质进行测定。参考方法测定结果的准确性直接影响校正模型的可靠性;(3)光谱信号经过预处理后,通过数学方法将这些光谱数据和检测的数据进行关联,建立定性或定量校正模型;(4)未知样品分析。扫描待测样品的近红外光谱,输入到所建立的校正模型,即可计算出其性质。在线近红外光谱技术的具体建模分析过程如图1所示。
    在上述几个步骤中,校正集样品的收集和标准方法测定的工作直接关系到校正模型的准确性和推广性。校正模型的建立是近红外分析技术的核心。分析模型的准确性、通用性和稳定性决定了近红外光谱技术的应用效果。分析模型的可靠性在很大程度上取决于仪器的稳定性和重现性。因此,国际各大生产厂商一直在追求仪器的高信噪比、高稳定性以及仪器间的高一致性。
2.2PAT 技术和制药装备自动化的关系
    PAT技术被定义为一种可以通过测定关键性的过程参数和质量指标来设计、分析、控制药品生产过程的机理和手段。通过在药品生产过程中使用PAT技术,提高对生产过程、关键参数和产品质量的过程控制,使产品质量变得*和可靠,增加产品*终质量保障,从而达到产品质量是生产出来的,而不是化验出来的。
    传统观念的制药厂生产过程一般通过控制批生产过程以及*终的产品实验室分析结果来控制,达到预定的质量标准。而现在的PAT质量管理理念是:*终产品的质量保证是通过工艺分析方法、设备验证及过程参数自动控制,通过执行标准操作规程、工艺规程,每批生产过程中及时取样分析,反馈分析数据,调整控制过程参数,来保证药品质量。
    中药医药生产过程在线检测技术包括工艺参数检测系统及质量参数在线检测系统等。工艺参数监测系统可通过传感器、控制阀、计算机或PLC控制器等仪器手段直接测量(如温度、压力、PH值、液位、转速、冲击压力等);对不能直接在线测量的关键工艺参数和质量参数(如水分含量、密度、粘度、粒径、硬度、内容物含量、药品包衣厚度、液体制剂有效成分含量等),可采用软测量技术。软测量主要依据生产过程中易检测的有关过程变量与难检测的工艺变量之间的关联,通过相应的数学模型,来推算过程中目前用仪表较难检测的变量。当在线检测的实时数据反馈到计算机时,计算机就能根据实时监控模型分析这些数据,并发出控制指令,从而达到对过程工艺参数及质量参数的在线监测及控制。
    生产过程的在线监测是制剂工程自动化控制系统的主要内容。制剂工程自动控制系统包括硬件和软件两大部分。硬件由控制计算机、各种自动阀门和切换器、自动传感装置、自动检测分析装置、自动输送装置等组成。软件则包括计算机信息集成软件平台、质量数据统计分析方法、过程控制模型建立、集散控制系统等。制剂工程自动控制系统就是对制剂生产过程中的温度、流量、压力、液位、重量、浓度含量、厚度、时间等工艺参数和质量参数,进行数据采集、分析、显示、报警和控制等,以实现各工艺操作的系统。
    在实际生产中,达到这样的要求,成本很高。尽管如此,随着中药产品逐渐迈出国门,国内中药制剂生产过程离线检测分析方法难于适应生产的实时监控要求,也难于实现自动控制和系统集成优化,研究开发在线检测控制技术、质量分析数据统计处理和质量统计过程控制技术、开发自动在线监测系统软件包,是医药生产过程研究发展的当务之急。
 
3 中药生产自动化及在线监控技术的研究探索方向
 
    结合我国中药生产过程及装备现状,借鉴欧美发达国家先进的在线监测及控制技术和水平,以尽快实现我们中药现代化,笔者认为目前主要研究探索的方向:
    (1)开发完善的中药提取浓缩纯化成套生产装置,该装置除应具备温度、流量、压力、液位、时间、加料量的控制功能,过程流程模拟显示功能,数据的存储及打印功能外,还应具备有效成分含量的在线监测及控制功能,以确保工艺产品的稳定性及可控性。
    (2)研究探索PAT 技术在固体制剂过程的混合、干燥、制粒、压片、包衣等工序中的应用,包括分析仪器的开发研究、过程监测模型及分析模型的建立、各单元操作分析及控制软件系统的研究开发,工业化PAT成套技术的研究与开发。
    (3)开发性能稳定、高自控程度的液体制剂生产线及生产装置,研究探索PAT技术在液体制剂过程中在线清洗、有效物质含量监测控制的技术路线及过程模型构建,建立完备的在线质量监控及验证体系。
    (4)联合组建完善的中药制剂生产线在线监测及过程控制小试和中试试验基地,确保中药产品质量的稳定性,可控性,过程数据的可追溯性,提升产品的竞争能力;开发研究成套在线监测及控制技术,为工业化的实施提供数据依据和可靠的技术支持。
    以上研究方向也是笔者及其研究团队的主要研究方向及领域,希望通过有识之士共同的努力及支持,为提高我国中药生产及装备的在线监测及控制水平尽绵薄之力。
 
参考文献:于颖,赵玉忠.中药制剂工程自动化及在线监测技术.中国制药装备[J].总57期.2010(5)
作者介绍:于颖,中国药科大学药学院/赵玉忠,南京金陵制药厂
 
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